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Nature两连发:从头设计开关蛋白 为细胞治疗带来新思路

www.festadoboderei.com2019-08-16
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最近,华盛顿大学和旧金山加利福尼亚大学的生物工程师开发出一种从头开关蛋白,可以通过透明细胞信号而不是模糊匹配信号在细胞中打开和关闭。该开关可用于编程活细胞,为合成生物学和细胞重编程开辟了新的途径。

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开关蛋白具有笼状结构,就像孩子喜欢的娃娃盒一样。但是,其内部机制不是随机切换的。笼状结构由六个螺旋蛋白组成,其中一个是类似于门锁的分子。根据其结构,它可以打开或关闭不同的功能单元,这可以改变基因表达,改变细胞中分子的运输方向,降解特定蛋白质或控制蛋白质结合相互作用。

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LOCKR蛋白质示意图

交换系统依赖于LOCKR(Latching Orthogonal Cage-Key pRotein)技术,并在7月24日的Nature杂志上发表了两篇论文。第一篇论文(“从头设计生物活性蛋白质开关”)描述了切换系统设计背后的考虑因素:

“首先,因为许多残基相似地相互作用,在同一位置的分子间竞争和分子内竞争控制系统中,两种状态之间编程自由能的差异比远程位置的变构激活更直接。第二,稳定蛋白质框架具有扩展的结合表面,可用于竞争性相互作用,与仅在结合后排序的框架相比,它更易于编程且不太可能参与非目标相互作用。“

在本文中,UW和UCSF科学家通过切换三种不同的功能来证明LOCKR的功效和普遍性:促凋亡肽结合,降解决定子介导的蛋白质降解和通过核输出序列的蛋白质。定位。

作者得出结论:“LOCKR将DNA转换技术的可编程性引入蛋白质世界,它比天然蛋白质相互作用网络更易控制和灵活,使生物编程比DNA纳米技术更容易。”从长远来看,环境敏感和可转换功能的复杂区域不再仅仅是天然存在的蛋白质。

在第二篇论文(“使用de novo蛋白质开关的模块化和可调谐生物反馈控制”)中,UW和UCSF科学家描述了他们如何使用LOCKR的即插即用特性来实现内源性信号传导途径和合成基因。电路的反馈控制。

它们首先通过酵母杂交信号传导途径中的融合和内源信号分子产生合成的阴性和阳性反馈。接下来,在合成基因电路上评估LOCKR介导的反馈控制,以量化反馈控制电路的反馈能力和操作范围。

作者说,在哺乳动物细胞中使用模块化将推动细胞治疗技术和生物技术的广泛应用。例如,LOCKR反馈控制可以通过调节合成受体的活性和内部信号动力学或限制代谢途径中毒性中间体的产生来改善CAR-T细胞疗法。通过设计控制细胞功能的蛋白质,创造了一个新的生物学时代。 “就像推动计算机芯片行业爆炸的集成电路一样,这些多功能和动态的生物开关可以快速控制活细胞的行为,最终改善我们的健康状况。”

在电池组装后,LOCKR开关的长度仅为8纳米。 LOCKR不仅是合成的,而且与其他生物工程工具不同,包括最近的光遗传学和CRISPR技术。虽然它的前身是在自然界中被发现然后再加工用于实验室,工业或医疗应用,但LOCKR是第一个由科学家完全构思和设计的分子工具。

当细胞受外部信号刺激时,它们会相应地作出反应。例如,他们使用天然细胞系统来调节基因表达或降解蛋白质。 “细胞一直对环境做出反应。

Langan和他的同事们开始创造一种与这些细胞系统相互作用的新方法。他们使用计算机设计自组装蛋白质,这些蛋白质仅在添加特定分子开关后才具有生物活性。

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LOCKR调节酵母中的蛋白质降解

通过研究安装在酵母中的LOCKR,研究人员证明基因工程酵母可以在固定时间降解特定蛋白质。通过重新设计分子开关在人细胞中观察到相同的效果。

为了维持细胞的正常功能,细胞必须严格控制其生化过程。即使基因的异常表达,或错误折叠的蛋白质的积累,也会破坏细胞的功能,导致细胞死亡甚至癌症。 LOCKR为科学家们提供了一种与活细胞相互作用的新方法,为癌症和自身免疫性疾病等多种疾病的治疗提供了新的思路。

LOCKR在细胞编程领域开辟了一个全新的世界。在不久的将来,生物和医学研究将不仅限于天然蛋白质,而是取决于我们的想象力和创造力。

参考文献:

[1]使用de novo蛋白质开关进行模块化和可调谐的生物反馈控制。 2019

DOI: 10.1038/s-019-1425-7

[2]从头设计生物活性蛋白质开关。 2019

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